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    一種用於抑制發炎之醫藥組合物，其係包含：(a)玻尿酸、(b)維生素、及(c)醫藥可接受載劑。
    公开号:TW201313236A
    申请号:TW100133355
    申请日:2011-09-16
    公开日:2013-04-01
    发明作者:Feng-Huei Lin；Teng-Le Huang；Horng-Chaung Hsu；Chun-Hsu Yao；Yueh-Sheng Chen；Wen-Yu Su
    申请人:Univ China Medical；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    用於抑制發炎之醫藥組合物
    本發明係關於一種用於抑制發炎之醫藥組合物，尤其關於抗關節炎之醫藥組合物。
    關節炎係一常見之慢性疾病，其係因關節軟骨退化或結締組織發炎而造成關節疼痛，進而影響關節的正常活動。依據發生部位與原因，關節炎共可分為一百多種類型，最常見者包括骨關節炎(退化性關節炎)、類風濕性關節炎、痛風性關節炎、細菌性關節炎、僵直性脊椎關節炎、及紅斑性狼瘡等。
    針對關節炎之治療，一般係於初期先採取保守性、非手術性的療法，例如藥物治療與注射劑治療，當初期治療未見成效時，才會採用外科手術的治療方式。已知藥物治療包括使用類固醇與非類固醇之抗發炎藥物，其中，類固醇藥物雖具止痛效果快且顯著之優點，但會引起許多副作用，例如骨質疏鬆症、傷口不易癒合、上消化道出血，甚至會加重如高血壓或糖尿病等疾病之症狀，故已逐漸不被納入藥物治療之行列。至於非類固醇藥物，雖亦具良好的止痛效果，但若長期使用，則會產生諸如消化性潰瘍、下肢水腫及腎臟功能損傷等副作用，故於實際應用上亦多受限制。
    玻尿酸(hyaluronic acid)，又稱「透明質酸」或「醣醛酸」，已知其具抗發炎效果，故已廣泛被運用於抑制骨關節炎之注射劑中。其中，係將含有玻尿酸之注射液直接注射至患者之關節，以適度減緩發炎及病患之疼痛感。玻尿酸的作用機制迄今並不明確，但已知其另可作為一種潤滑劑以幫助關節活動，同時達到改善關節功能的效果。然而，業經發現，玻尿酸雖可有效減輕疼痛，但其於進入人體後，有時反而會在數日內引起暫時性發炎反應，嚴重者甚至造成慢性發炎(此可參見Leopold et al.,Increased frequency of acute local reaction to intra-articular hylan GF-20(Synvisc) in patients receiving more than one course of treatment. J Bone Joint Surg,2002;84: 1619-23；Bernardeau et al.,Acute arthritis after intra-articular hyaluronate injection: onset of effusions without crystal. Ann Rheum Dis,2001;60:518-20；以及Kroesen et al.,Induction of an acute attack of calcium pyrophosphate dihydrate arthritis by intra-articular injection of hylan G-F 20(Synvisc). C1in Rheumatol,2000;19:147-9，彼等文獻全文併於此處以供參考)。因此，若能以較低玻尿酸劑量提供所欲之抗發炎效果，則可減緩、甚至避免玻尿酸進入人體之後所可能引起之後續發炎反應。
    業經文獻報導一種改進玻尿酸製劑之方法，其利用化學合成方式，將玻尿酸經由一多胜肽連結至具有抗發炎活性之胺基甲基葉酸(methotrexate，MTX)上以形成一共軛物(conjugate)，由此製得之產物具有改良之抗發炎效果(此可參見Homma et al.,Novel hyaluronic acid-methotrexate conjugates for osteoarthritis treatment,Bioorganic and Medicinal Chemistry,17(2009),4647-4656，該文獻全文併於此處以供參考)。惟，根據該文獻之教示，單純混合玻尿酸與胺基甲基葉酸所形成之混合物並無法達到改良效果，其使得合成該共軛物成為必要之手段。然而，製備該共軛物必須使用多胜肽原料且涉及繁複的合成步驟，此勢必增加玻尿酸製劑之製造成本，不僅於量產製程上造成困難，亦增加使用者的經濟負擔，故在臨床應用上多有侷限。
    本案發明人發現，併用維生素與玻尿酸，可提供增進之抗發炎效果，從而可以較低之玻尿酸劑量提供所欲之抗發炎效果，減輕或免除玻尿酸進入人體後所可能引起之暫時性發炎反應。
    本發明之一目的在於提供一種用於抑制發炎之醫藥組合物，其係包含：(a)玻尿酸、(b)維生素、及(c)醫藥可接受載劑。
    本發明之另一目的在於提供一種抑制發炎之方法，其係包含使一患者施用一有效量之上述醫藥組合物。
    本發明之又一目的在於提供一種用於抑制發炎之套組，其係包含一包含有效劑量之玻尿酸之第一部分，以及一包含有效劑量之維生素之第二部分。
    本發明之詳細技術及較佳實施態樣，將描述於以下內容中，以供本發明所屬領域具通常知識者據以明瞭本發明之特徵。
    於本文中(尤其後附申請專利範圍中)，除非另外說明，所使用之「一」、「該」及類似用語應理解為包含單數及複數形式。
    如上述，於玻尿酸進入人體後，有時會於數日內引起暫時性發炎反應，甚至造成慢性發炎，不利於所欲提供之抗發炎效益；另一方面，業經文獻所提出之製備玻尿酸與胺基甲基葉酸之共軛物的改良方法，則具諸多限制。本發明透過玻尿酸與維生素之併用，可以簡易手段改進習知玻尿酸製劑之缺點。
    因此，本發明提供一種用於抑制發炎之醫藥組合物，其係包含：(a)玻尿酸、(b)維生素、及(c)醫藥可接受載劑。
    玻尿酸為構成細胞外基質之主要成分之一，廣佈於內皮組織、結締組織、表皮組織及神經組織中，且對於細胞之增生及遷移等生理活動至關重要。此外，由於玻尿酸為皮膚真皮層內之重要保濕成分，且具有優異之黏容性與伸縮性，是一種非常理想的填充物質，故常用於美容產品及整形手術中。
    玻尿酸係一不具硫元素之糖胺聚醣，其基本結構是由兩個雙糖單位D-葡萄糖醛酸及N-乙醯葡糖胺組成的大型多醣類，具如下式(I)之化學式：
    玻尿酸可自天然物質中製備，例如由雞冠、臍帶、軟骨及皮膚等活體部分萃取而得，亦可由化學合成或利用酵母菌等微生物藉由培養或基因工程方法生產。市售之玻尿酸製劑亦可作為本發明醫藥組合物中玻尿酸的來源，例如含玻尿酸鈉水溶液之製劑，包括ARTZ 及等，或包含交聯玻尿酸衍生物水溶液之製劑，包括及。
    適用於本發明醫藥組合物之成份(a)之玻尿酸並無特別限制，但較佳係具平均分子量約3萬至約1000萬道爾頓(Dalton)，更佳為具平均分子量約50萬至約600萬道爾頓。此外，玻尿酸可為不形成鹽之游離狀態，亦可形成藥學上可容許之鹽。玻尿酸於藥學上可容許之鹽包括與無機鹼所形成之鹽，例如鈉鹽或鉀鹽等鹼金屬離子鹽、鎂鹽或鈣鹽等鹼土金屬離子鹽、以及銨鹽等；或者與有機鹼所形成之鹽，例如與二乙醇胺、環己胺或胺基酸等所形成之鹽。
    維生素(或稱維他命)為生物體所須之微量營養成分，其無法由生物體生產，必須藉由如飲食等外部途徑而獲得。儘管維生素無法像醣類、蛋白質及脂肪般於生物體中產生能量，但其對生物體的新陳代謝具有重要的調節作用。本案發明人研究發現，如後附實施例所示，相較於單獨施用維生素或玻尿酸，當合併使用玻尿酸與維生素時，可意外地提供增進之抗發炎效果，從而可以較低玻尿酸劑量提供所欲之抗發炎效果，減緩、甚至避免玻尿酸進入人體後所可能引起之後續發炎反應。
    本發明醫藥組合物之成份(b)較佳係一選自以下群組之維生素：維生素A、維生素B、維生素C、維生素D、維生素E、及前述之任意組合。成份(b)更佳係選自以下群組：維生素C、維生素D、維生素E、及前述之任意組合。
    於本發明醫藥組合物中，成份(a)與(b)之含量配比並無特別限制。其中，當成份(b)係維生素C或維生素E之至少一者時，成份(a)與(b)之重量比通常為1：1至1000：1，較佳為1：1至10：1。當成份(b)係維生素D時，成份(a)與(b)之重量比通常為1000：1至100000：1，較佳為8000：1至15000：1。
    本發明醫藥組合物可使用於獸醫與人類醫藥上，且可呈任何形式，並以任何合宜之方式施用。舉例言之，但不以此為限，該醫藥組合物可以口服、皮下、靜脈或關節內注射等投藥方式施用之。視使用形式及用途而定，可於本發明醫藥組合物中包含一成份(c)醫藥可接受載劑。
    以製備適於口服投藥之藥劑形式為例，可於本發明醫藥組合物中含有不會不利影響玻尿酸及維生素之醫藥可接受載劑，例如：溶劑、油性溶劑、稀釋劑、安定劑、吸收延遲劑、崩散劑、乳化劑、抗氧化劑、黏合劑、潤滑劑、吸濕劑等。可利用任何合宜之方法，將該組合物製成適於口服投藥的形式，例如：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、流浸膏劑、溶液劑、糖漿劑、懸液劑、乳劑、及酊劑等等。
    至於適於皮下、靜脈或關節內注射之藥劑形式，則可於本發明醫藥組合物中含有一或多種例如pH值調整劑、等滲透壓劑或安定劑等添加劑(如硫酸氫鈉、雙氫硫酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉或氯化鈉等)，以及如等張溶液、注射用水、生理食鹽水或鹽類緩衝液(如磷酸鹽緩衝液或檸檬酸鹽緩衝液)等溶劑，以製成如靜脈輸注液、乳劑靜脈輸注液、乾粉注射劑、懸液注射劑、或乾粉懸液注射劑等。
    本發明醫藥組合物可視需要另含有調味劑、調色劑、著色劑等添加劑，以提高所得藥劑服用時的口適感及視覺感受；另可添加適當之保存劑、防腐劑、抗菌劑、抗真菌劑等，以改善所得藥劑的儲存性。
    視需要地，可於本發明醫藥組合物中併含一或多種其他活性成分，以進一步加強組合物之功效或增加製劑配方的運用靈活性與調配度。舉例言之，可於本發明醫藥組合物含有一或多種如下活性成分：類固醇抗發炎藥物、非類固醇抗發炎藥物、葡萄糖胺(glucosamine)、以及其他活性成分等，只要該其他活性成分對玻尿酸及維生素之效益沒有不利的影響即可。
    由於本發明醫藥組合物可提供增進之抗發炎效果，故可用於抑制發炎，尤其可用於抑制關節炎，包括骨關節炎(退化性關節炎)、類風濕性關節炎、痛風性關節炎、細菌性關節炎、僵直性脊椎關節炎、及紅斑性狼瘡等，較佳係用於抑制骨關節炎及類風濕性關節炎。於一實施態樣中，係將本發明醫藥組合物製成注射劑之型式，以供用於關節注射之治療方法。
    相較於習知玻尿酸製劑對於類風濕性關節炎無法達成顯著之治療效果，本發明醫藥組合物之一有利之處在於，可經由抑制膝關節滑囊細胞分泌腫瘤壞死因子(TNF)(腫瘤壞死因子為類風濕性關節炎重要之致病因子)，提供優異之抑制類風濕性關節炎的功效，因此，尤其可用於類風濕性關節炎之治療。另，本發明醫藥組合物亦可藉由抑制第一型介白素(IL-1)來達到抑制發炎之效果。退化性關節炎近年來被認為是一種非典型的發炎疾病，藉由抑制第一型介白素，亦可減緩退化性關節炎的進展，進而達到治療退化性關節炎的目的。
    此外，本發明組合物除可有效減輕患者的關節疼痛及改善關節活動度外，亦可預防關節炎之發生。再者，不同於已知玻尿酸與胺基甲基葉酸之組合，須透過多胜肽之繁複手段以形成共軛物方可提供所欲之抗發炎效果，於本發明醫藥組合物中，玻尿酸及維生素僅需簡單混合即可，故具有製程簡便、適於大規模量產之優點。
    由於本發明醫藥組合物可改善習知玻尿酸製劑之缺點，故亦可應用於玻尿酸之任何已知用途，而不限於抗關節炎。舉例言之，可將本發明組合物運用於美容產品或整形外科，例如可將其添加於皮膚保養品或臉部的玻尿酸注射劑中。
    本發明亦提供一種抑制發炎之方法，其係包含使一患者施用一有效量之本發明之醫藥組合物。於本發明之一實施態樣中，係以注射劑之型式，將本發明醫藥組合物注射至患者之關節中，以達成治療關節炎之效果。
    本發明亦提供一種用於抑制發炎之套組，其係包含：一含有效劑量之玻尿酸的第一部分、以及一含有效劑量之維生素的第二部分。其中，該套組中玻尿酸與維生素之種類、性質、來源與用量比例等皆如上文所述。
    於本發明套組中，該第一部分與第二部分之形式並無特殊限制。舉例言之，於供關節內注射投藥之套組中，該第一部分及第二部分可呈溶液形式並分別置於不同滅菌包裝(例如塑膠瓶或如安瓶之玻璃瓶)中，且各包裝可包含多次投藥劑量、但較佳為單次投藥劑量之第一部分或第二部分。於此，本發明套組可更包含一注射針筒(例如一拋棄式注射針筒)，或視需要更包含一使用說明書。於進行關節內注射投藥時，可依該使用說明書之指示(包括如套組之操作方式及溶液混合之比例等資訊)，將該二部分裝入該注射針筒中以施用藥劑。
    另一方面，於供口服投藥之套組中，該第一部分及第二部分可各自獨立呈錠劑或膠囊之形式，且該二部分可依單次投藥劑量或多次投藥劑量分別置於不同包裝中。於此，本發明套組可視需要包含一使用說明書，於進行口服投藥時，可依該使用說明書之指示(包括如投藥時程及建議劑量等資訊)，合併該二部分進行服用。
    茲以下列具體實施態樣以進一步例示說明本發明。其中該些實施態樣僅提供作為說明，而非用以限制本發明之範疇。 [製備例]玻尿酸關節注射液之製備
    於一預裝式玻尿酸注射針器內，添加濃度為0.5至2毫克之玻尿酸(平均分子量為60至80萬道爾頓)等張溶液1毫升及0.01至1毫克之維生素C或維生素E、或10-4至10-5毫克之維生素D，再添加總量為5至20毫克之氯化鈉、硫酸氫鈉及雙氫硫酸鈉，最後添加2毫升注射用水作為賦型劑，以製得玻尿酸關節注射液，並置於4℃之避光環境下儲存。 [實施例1]　玻尿酸關節注射液之細胞試驗實驗A、細胞培養
    收集來自五個罹患有退化性關節炎之病患的纖維母細胞樣滑膜細胞(fibroblast-like synoviocytes，FLS)並進行培養。首先，將病患之關節滑膜(synovium)切成小碎片，再使其懸浮於一DMEM(Dulbecco modified eagle’s medium)培養基中，並於37℃、5%之二氧化碳的環境中培養3天。該培養基含有1.5公克/公升碳酸氫鈉(S6297，Sigma-Aldrich，St Louis，密蘇里州，美國)、1%盤尼西林-鏈黴素-新黴素(P4083，Sigma-Aldrich)、以及10%胎牛血清(04-001-1A，Biological Industries，Grand Island，紐約州，美國)。
    以磷酸鹽緩衝液(PBS)洗去未附著之細胞，並更換培養基，再培養留下之附著的細胞歷時2周。重複上述程序3至6次，存留下的細胞即為纖維母細胞樣滑膜細胞，將其用於以下試驗。 實驗B、細胞處理
    於不含血清之培養基中培養實驗A製得之纖維母細胞樣滑膜細胞歷時24小時，再分別於如下四種培養基中培養24小時：(1)僅含有10%胎牛血清之DMEM培養基，此作為控制組；2)含有10%胎牛血清之DMEM培養基及玻尿酸(平均分子量為60至80萬道爾頓)；3)含有10%胎牛血清之DMEM培養基及維生素C、維生素D或維生素E；以及4)含有10%胎牛血清之DMEM培養基、玻尿酸(平均分子量為60至80萬道爾頓)以及維生素C、維生素D或維生素E。以上四種培養基中玻尿酸與維生素的劑量濃度係如以上製備例所示。
    接著，分別收集上述四組細胞並離心，再收集上清液，以進行以下試驗。 實驗C、與關節炎相關之蛋白質的定量
    發炎反應係一複雜之過程，其中包含產生自由基分子(例如：一氧化氮及過氧化氫等)及細胞激素(cytokine)(例如：前列腺素2(PGE2)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)、介白素-2(IL-2，Interleukin-2)、及介白素-1β(IL-1β))等。因此，藉由測量與發炎反應相關之自由基分子或細胞激素，即可得知發炎反應的程度。
    於此實驗中，使用夾層結合蛋白質分析套組(sandwich binding protein assay kit或sandwich ELISA kits，購自eBioscience公司)，並依據廠商之使用手冊，利用標準曲線以測定實驗B所收集上清液中二個與退化性關節炎相關之細胞激素的濃度，以觀察其表現程度，藉此判斷細胞之發炎情形，該二細胞激素分別為腫瘤壞死因子-α(標準品購自88-7340，eBioscience)及介白素-1β(88-7010，標準品購自eBioscience公司)。各樣本皆進行兩次試驗，並使用一酵素免疫吸附分析(ELISA)讀取器(Sunrise Remote，TECAN)進行測定。結果如表1至表3及第1圖至第6圖所示。

    [試驗結果]
    由表1至表3及第1圖至第6圖顯示，來自退化性關節炎患者之關節細胞會分泌大量的發炎介質TNF-α及IL-1β，說明其發炎情況嚴重，而結合玻尿酸與維生素，則可有效抑制該發炎介質之表現。其中，如第1、3及5圖所示，本發明結合玻尿酸與維生素，可有效抑制TNF-α(類風濕性關節炎重要之致病因子)表現，故可提供優異之抑制關節炎、尤其是類風濕性關節炎的功效。此外，如第2、4及6圖所示，本發明結合玻尿酸與維生素，亦可藉由抑制IL-1β表現而達到抑制發炎、尤其是抑制退化性關節炎之效果。以上試驗數據，亦顯示本發明醫藥組合物可提供不可預期之增進抗發炎效果。
    上述實施例僅係用以例示說明本發明之原理及功效，而非用於限制本發明。任何熟於此項技藝之人士均可在不違背本發明之技術原理及精神的情況下，對上述實施例進行修改及變化。因此，本發明之權利保護範圍應如後附申請專利範圍所界定者。
    第1圖所示為經維生素C處理之纖維母細胞樣滑膜細胞(fibroblast-like synoviocytes)中發炎介質腫瘤壞死因子-α(TNF-α)之表現量的統計直條圖；
    第2圖所示為經維生素C處理之纖維母細胞樣滑膜細胞中發炎介質介白素-1β(IL-1β)之表現量的統計直條圖；
    第3圖所示為經維生素D處理之纖維母細胞樣滑膜細胞中TNF-α之表現量的統計直條圖；
    第4圖所示為經維生素D處理之纖維母細胞樣滑膜細胞中發炎介質IL-1β之表現量的統計直條圖；
    第5圖所示為經維生素E-處理之纖維母細胞樣滑膜細胞中TNF-α之表現量的統計直條圖；以及
    第6圖所示為經維生素E處理之纖維母細胞樣滑膜細胞中發炎介質IL-1β之表現量的統計直條圖。
    权利要求:
    Claims (14)
    [1] 一種用於抑制發炎之醫藥組合物，其係包含：(a)玻尿酸；(b)維生素；及(c)醫藥可接受載劑。
    [2] 如請求項1之醫藥組合物，其中成份(a)之平均分子量為約3萬至約1000萬道爾頓(Dalton)。
    [3] 如請求項1之醫藥組合物，其中成份(a)之平均分子量為約50萬至約600萬道爾頓。
    [4] 如請求項1之醫藥組合物，其中成份(b)係選自以下群組：維生素A、維生素B、維生素C、維生素D、維生素E、及前述之任意組合。
    [5] 如請求項1之醫藥組合物，其中成份(b)係選自以下群組：維生素C、維生素D、維生素E、及前述之任意組合。
    [6] 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其中成份(b)係維生素C或維生素E之至少一者，且成份(a)與(b)之重量比為1：1至1000：1。
    [7] 如請求項6之醫藥組合物，其中成份(a)與(b)之重量比為1：1至10：1。
    [8] 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其中成份(b)係維生素D，且成份(a)與(b)之重量比為1000：1至100000：1。
    [9] 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其係呈供口服、皮下注射、靜脈注射或關節內注射投藥之形式。
    [10] 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其係用於抗關節炎。
    [11] 如請求項10之醫藥組合物，其係用於抗骨關節炎、抗類風濕性關節炎或抗痛風性關節炎。
    [12] 如請求項11之醫藥組合物，其係用於抗類風濕性關節炎。
    [13] 一種用於抑制發炎之套組，其係包含：一第一部分，包含有效劑量之玻尿酸；以及一第二部分，包含有效劑量之維生素。
    [14] 如請求項13之套組，其中該第一及第二部分係呈供注射投藥之溶液形式，且該套組更包含一注射針筒。
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    引用文献:
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